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山田泰広 研究室 ​

基本信息 ​

项目内容
教授山田泰広（Yasuhiro Yamada）
大学东京大学 医学系研究科 分子病理学分野
专攻表观遗传学 × 体内重编程 × 癌症/衰老/再生医学
研究室主页点击进入
邮箱yyamada@m.u-tokyo.ac.jp

研究方向概述 ​

山田泰広研究室的核心理念是：将iPS细胞重编程技术不仅仅作为制造干细胞的手段，而是作为"人为操控表观遗传状态的工具"，结合小鼠发生工学（遗传工程），在活体个体水平上研究表观遗传调控在疾病和生命现象中的意义。研究室独创性地开发了"Reprogrammable小鼠"——可在体内诱导细胞重编程的小鼠模型，以此为核心平台展开三大研究方向：

  • 方向一：利用重编程技术的癌症研究（Cancer Epigenomics via Reprogramming）

    • 核心问题：表观遗传异常（非DNA突变）能否独立驱动癌变？
    • 通过在体内不完全终止重编程过程，证明表观遗传调控异常可直接导致肿瘤发生（Cell 2014）
    • 研究癌细胞"脱分化"现象与细胞初期化（重编程）之间的关系
    • 利用癌细胞对重编程的抵抗性（oncogene-dependent resistance to reprogramming）发现新的癌症治疗靶点（Cell Reports 2022）
    • 开发基于癌细胞命运转换的抗癌药物筛选技术

  • 方向二：生体内重编程与组织再生/返老还童（In Vivo Reprogramming for Regeneration & Rejuvenation）

    • 利用Reprogrammable小鼠系统，在个体水平研究部分重编程（partial reprogramming）对组织再生和衰老的影响
    • 探索衰老细胞（senescent cells）的可塑性及其在体内的异质性（Nature Aging 2025）
    • 研究衰老诱导的细胞命运变化及其病理意义
    • 目标：开发基于表观遗传调控的革新性组织再生和"返老还童"方法
    • 注意：山田教授对该领域持审慎态度，强调机制尚不明确、存在致癌风险

  • 方向三：面向糖尿病根治的胰岛细胞再生（Pancreatic Islet Regeneration for Diabetes）

    • 发现MYC家族成员Mycl可驱动成熟胰岛β细胞和α细胞增殖（Nature Metabolism 2022）
    • 扩增后的细胞在Mycl撤除后仍维持功能，部分α细胞可转化为产胰岛素细胞
    • 短暂的Mycl表达即可恢复糖尿病小鼠的血糖正常
    • 目标：开发基于重编程技术的胰岛细胞再生医疗和老化胰岛功能恢复技术

为什么选择这个研究室 ​

  • 与临床医学的深度结合：研究室虽然以基础研究为主，但三个方向都有明确的临床转化目标——癌症治疗新靶点、糖尿病根治、抗衰老疗法，非常适合有临床医学背景并希望从事转化研究的学生
  • 独创性极强：全球范围内，将体内重编程技术系统性地应用于癌症表观遗传学研究的实验室非常少，山田研究室是这一领域的开创者和引领者
  • 技术平台先进：研究室掌握了从Reprogrammable小鼠构建、单细胞转录组、空间转录组到表观基因组分析的完整技术链
  • 发表水平高：Cell、Nature、Nature Metabolism、Nature Aging、Nature Communications等顶级期刊持续产出
  • 学术谱系优良：山田教授曾在MIT Jaenisch实验室（Rudolf Jaenisch，表观遗传学泰斗）做博后，与山中伸弥（iPS细胞发明者）的CiRA有长期深度合作
  • 2022年从医科学研究所转入东京大学医学系研究科：研究室处于发展上升期，可能有更多招生需求

论文列表 ​

按重要程度排列，分为核心论文和扩展阅读：

核心论文（必读） ​

  1. Ohnishi K, Semi K, ... Yamada Y. "Premature Termination of Reprogramming In Vivo Leads to Cancer Development through Altered Epigenetic Regulation." Cell (2014) 156(4):663-677. — 研究室奠基之作：首次在体内证明不完全的重编程导致表观遗传异常进而引发癌症，建立了Reprogrammable小鼠模型

  2. Yagi M, ... Yamada Y. "Derivation of ground-state female ES cells maintaining gamete-derived DNA methylation." Nature (2017) 548:224-227. — 建立了维持配子来源DNA甲基化的基态雌性ES细胞，揭示了表观遗传记忆在多能性中的重要性

  3. Hirano M, ... Yamada Y. "MYCL-mediated reprogramming expands pancreatic insulin-producing cells." Nature Metabolism (2022) doi:10.1038/s42255-022-00530-y. — Project 3的核心论文：发现Mycl可驱动成体胰岛细胞增殖并恢复糖尿病小鼠血糖

  4. Sogabe Y, ... Yamada Y, Yamamoto T. "Characterizing primary and secondary senescence in vivo." Nature Aging (2025) 5:1568-1588. — 最新高影响力论文：开发衰老诱导小鼠模型，在单细胞和空间水平揭示原发性与继发性衰老的体内异质性

  5. Ito K, ... Yamada Y. "The oncogene-dependent resistance to reprogramming unveils cancer therapeutic targets." Cell Reports (2022) doi:10.1016/j.celrep.2022.110721. — 通过癌细胞对重编程的抵抗性发现癌症治疗靶点，展示了重编程技术在药物筛选中的应用

  6. Shibata H, ... Yamada Y. "In vivo reprogramming drives Kras-induced cancer development." Nature Communications (2018) 9:2081. — 在体内证明重编程过程可驱动Kras依赖的癌症发展，阐释表观遗传改变与经典癌基因的协同作用

  7. Taguchi J, ... Yamada Y. "DMRT1-mediated reprogramming drives development of cancer resembling human germ cell tumors with features of totipotency." Nature Communications (2021) 12:5041. — DMRT1介导的重编程产生类似人类生殖细胞肿瘤的癌症，具有全能性特征

扩展阅读 ​

  1. Yamada Y, Sankoda N, Yamada Y. "In Vivo Reprogramming Highlights Epigenetic Regulation That Shapes Cancer Hallmarks." Cancer Science (2025) 116(7):1807-1814. — 最新综述，系统总结体内重编程如何揭示塑造癌症特征的表观遗传调控，是入门该研究室的最佳起点

  2. Ohta S, Yamada Y. "Exploring the potential of in vivo reprogramming for studying embryonic development, tissue regeneration, and organismal aging." Curr. Opin. Genet. Dev. (2023) 81:102067. — 综述体内重编程在发育、再生和衰老研究中的应用前景

  3. Hirano M, Yamada Y. "Reprogramming of pancreatic islet cells for regeneration and rejuvenation." Curr. Opin. Genet. Dev. (2023) 82:102099. — Project 3方向的综述，讨论胰岛细胞重编程在再生和年轻化中的应用

  4. Nakatsukasa Y, Yamada Y, Yamada Y. "Research of in vivo reprogramming toward clinical applications in regenerative medicine: A concise review." Regen. Ther. (2024) 28:12-19. — 面向再生医学临床应用的体内重编程研究简明综述

  5. Taguchi J, ... Yamada Y. "A versatile in vivo platform for reversible control of transgene expression in adult tissues." Stem Cell Reports (2025) 20(1):102373. — 开发了成体组织中可逆控制转基因表达的通用体内平台，属于重要的技术方法论文

  6. Hashimoto K, ... Yamada Y. "Cellular context-dependent consequences of Apc mutations on gene regulation and cellular behavior." PNAS (2017) 114(4):758-763. — 揭示Apc突变的后果取决于细胞背景（context），重要的癌症表观遗传学工作

  7. Hochedlinger K*, Yamada Y*, ... Jaenisch R. "Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues." Cell (2005) 121(3):465-77. — 山田教授早期在Jaenisch实验室的共同一作Cell论文，证明Oct-4异位表达阻断分化并导致上皮组织发育不良

  8. Sogabe Y, ... Yamada Y. "Unveiling epigenetic regulation in cancer, aging and rejuvenation with in vivo reprogramming technology." Cancer Science (2018) 109(9):2641-2650. — 早期综述，概述利用体内重编程技术揭示癌症、衰老和返老还童中的表观遗传调控

备注 ​

需要储备的基础知识 ​

  • 表观遗传学基础：DNA甲基化（DNMT3A/3B）、组蛋白修饰、基因组印记（imprinting）、印记基因DMR
  • iPS/重编程技术：山中因子（Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc）、重编程机制、部分重编程（partial reprogramming）概念
  • 小鼠发生工学：基因打靶、条件性基因表达系统（Tet-on/off、Cre-loxP）、嵌合体小鼠制作
  • 细胞衰老：p16Ink4a/p21通路、SASP（衰老相关分泌表型）、senolysis
  • 胰岛生物学基础：β细胞与α细胞功能、胰岛素分泌调控（如涉及Project 3）

需要了解的技术方法 ​

  • 单细胞RNA测序（scRNA-seq）及分析
  • 空间转录组学（Spatial transcriptomics, 如HybISS）
  • 全基因组亚硫酸盐测序（WGBS）及表观基因组分析
  • ChIP-seq / ATAC-seq
  • FACS（流式细胞分选）
  • 小鼠表型分析（组织学、免疫组化等）

联系教授的注意事项 ​

  • 山田教授2022年11月从东大医科学研究所转入医学系研究科分子病理学，研究室相对较新，可能对招收留学生持积极态度
  • 建议联系时明确表达对"体内重编程"这一独特研究思路的理解和兴趣，而非泛泛谈论iPS细胞
  • 可以从最新的Cancer Science 2025综述入手展示你对研究室工作的理解
  • 研究室与京都大学CiRA（山中伸弥实验室）、Yamamoto Takuya教授保持长期密切合作
  • 研究经费充足：获得AMED、JSPS科研费、MbSC2030等多项资助

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