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小川诚司 研究室 ​

基本信息 ​

项目内容
教授小川诚司（Seishi Ogawa）
大学京都大学 大学院医学研究科 腫瘍生物学講座（Department of Pathology and Tumor Biology）
专攻癌症基因组学 × 大规模测序 × 克隆性造血/克隆演化 × 生物信息学
研究室主页点击进入
邮箱kyototumorpatho-labo@umin.ac.jp

研究方向概述 ​

小川诚司研究室的核心理念是：用基因组学、分子生物学与发生工学的手段，阐明恶性肿瘤的遗传学基础及其分子病理。 教授在研究室寄语中提出了一个贯穿全室的视角——癌症是"起源细胞及其子孙不断获得突变、在免疫应答等各种环境压力下接受克隆选择，从而形成遗传学上高度异质的细胞群体"所导致的疾病。近年测序技术的飞跃使我们能鉴定海量的基因突变，但这些突变的功能意义、细胞群体逃避免疫应答接受克隆选择的分子机制、异质性如何形成与扩大、以及细胞群体如何最终获得"癌"的特性，仍有大量未解之谜。研究室正是以切开这些癌症研究前沿为目标，公开招募"无论临床经验或经历，拥有先进基因组学、信息学、分子生物学等多样expertise，或对这些领域有兴趣的年轻研究者"。

这是一个典型的**"大规模数据驱动 + 临床样本"**型研究室，覆盖几乎所有主要肿瘤类型。研究方向可归纳为以下四条主线：

  • 方向一：造血系统肿瘤的基因组解析（核心方向，研究室的立身之本）

    • 通过外显子组解析，首次系统揭示骨髓异形成综合征（MDS）中剪接体基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）的高频突变，开创了"剪接异常致癌"这一全新研究领域（Nature 2011）
    • 发现黏连蛋白复合体（cohesin complex）成分在髓系肿瘤中反复突变（Nat Genet 2013，昆彩奈第一作者）
    • 通过条件性敲入小鼠模型证明 Cohesin-RUNX1 联合缺陷协同扰乱染色质环（chromatin looping）并导致 MDS（Cancer Discov 2020，越智阳太郎/昆彩奈）
    • 揭示唐氏综合征相关髓系疾病（ML-DS）的体细胞突变全貌（Nat Genet 2013）
    • 阐明 TP53 等位基因状态对 MDS 基因组稳定性与预后的影响（Nat Med 2020）、MDS 的克隆演化动态（Nat Genet 2017）

  • 方向二：克隆性造血与正常组织中的克隆演化（最前沿、最受瞩目的方向）

    • 在再生障碍性贫血中发现体细胞突变与克隆性造血，改写了对该病的理解（NEJM 2015）
    • 发现正常食管上皮随年龄增长被携带癌驱动突变的克隆所重塑——癌驱动突变并不等于癌（Nature 2019，垣内伸之/横山）
    • 发现溃疡性结肠炎的炎症上皮中频繁出现汇聚于 NFKBIZ 通路的突变，揭示慢性炎症下的克隆选择（Nature 2020，垣内伸之第一作者）
    • 整合 SNV 与拷贝数变异（CNA），刻画克隆性造血的完整图谱及其对血液肿瘤与心血管疾病的影响（Nat Med 2021）
    • 最新进展：揭示 TET2 突变型克隆性造血对实体瘤免疫与免疫检查点治疗应答的影响（Cancer Cell 2025）
    • 该方向的开创性综述："Clonal expansion in non-cancer tissues"（Nat Rev Cancer 2021）

  • 方向三：实体瘤的整合分子解析（覆盖面极广）

    • 泌尿/生殖器肿瘤：透明细胞肾细胞癌的整合分子解析（Nat Genet 2013）、上尿路尿路上皮癌的分子分型与诊断（Cancer Cell 2021）、皮质醇非依赖性库欣综合征的反复体细胞突变（Science 2014）
    • 免疫逃逸机制：发现多种癌症通过 3′-UTR 断裂导致 PD-L1 异常表达这一全新的结构变异机制（Nature 2016）
    • 脑肿瘤：II/III 级胶质瘤的突变全景与克隆结构（Nat Genet 2015）、低级别胶质瘤遗传学改变的预后意义（Neuro Oncol 2018）
    • 皮肤/乳腺/肉腫：乳房外 Paget 病的驱动突变（Clin Cancer Res 2021）、黏液纤维肉瘤的遗传学全景（Int J Cancer 2022）等

  • 方向四：生物信息学工具开发与大规模数据解析（与你的数据分析兴趣直接相关）

    • 自主开发并公开了被广泛使用的基因组拷贝数解析软件 CNAG（Copy Number Analyzer for GeneChip）——基于高密度 SNP 阵列，可灵敏检测拷贝数异常与 UPD（片亲性双体），被引用超过 600 次（Nannya et al. Cancer Res 2005；Yamamoto et al. Am J Hum Genet 2007）
    • 拷贝数解析软件 CNACS 等
    • 运用超级计算机对超过 1 万例癌症样本进行大规模解析
    • 软件在研究室 GitHub（OgawaLabTumPath）公开

为什么选择这个研究室 ​

  • 与你"肿瘤病理 + 数据分析"兴趣方向的近乎完美契合：研究室招募页面明确写道欢迎"对大规模数据解析有兴趣的人"，并且自主开发生物信息学软件（CNAG/CNACS）、运用超级计算机解析上万例样本。如果你想从事"肿瘤病理与数据分析"，很难找到比这里更对口的实验室
  • 世界顶级的产出密度：Nature（数篇）、Nature Genetics（多篇）、Science、NEJM、Cancer Cell、Cancer Discovery、Nature Medicine、Nature Reviews Cancer……这种顶刊密度在全球癌症基因组学领域都属第一梯队
  • 克隆演化研究的开创者：率先提出并系统研究"正常/炎症组织中的克隆扩张"（Nature 2019、2020），这是当下癌症生物学最热门的方向之一，站在该领域的最前沿
  • 覆盖几乎所有肿瘤类型：造血、脑、泌尿生殖、消化器、乳腺、肉瘤——研究广度极大，几乎一定能找到与你具体兴趣匹配的切入点
  • 教授的卓越声望：荣获高峰记念第一三共赏（2017）、**吉田富三赏（2023）**等重量级日本癌症研究奖项；是 MDS 剪接体突变与成人 T 细胞白血病（ATL，300+ 例大规模测序）基因组解析的奠基人之一
  • 国际化与平台优势：教授同时是京都大学 **WPI-ASHBi（高等人类生物学研究院）**成员，与 RIKEN 综合医学科学中心、克利夫兰诊所、意大利帕维亚大学、台湾长庚等保持长期国际合作；研究室内有多位中国研究者（趙蘭英、戚星星等），对留学生友好
  • 明确欢迎跨背景人才：寄语强调"无论临床经验或经历"，欢迎拥有基因组学/信息学/分子生物学多样背景的人——对有志于计算/数据方向但临床经验有限的申请者非常友好
  • 与你已有知识储备的强连接（重要申请叙事点）：你此前深入研读的 cohesin 复合体方向（黏连蛋白功能障碍与白血病发生）正源自这个研究室——昆彩奈（Nat Genet 2013 第一作者）与越智阳太郎（Cohesin-RUNX1, Cancer Discov 2020 第一作者）都是本研究室现任成员；你研读过的 ML-DS/唐氏综合征髓系白血病方向也出自这里（Nat Genet 2013）。你的知识背景与这个研究室的工作高度契合，这是极强的申请切入点

论文列表 ​

按重要程度排列，分为核心论文和扩展阅读：

核心论文（必读） ​

  1. Yoshida K, Sanada M, ... Ogawa S. "Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia." Nature (2011) 478(7367):64-69. — 研究室的代表作与立身之本：首次发现 MDS 中剪接体基因高频突变，开创"剪接异常致癌"这一全新领域，被誉为癌症基因组学里程碑

  2. Kon A, Shih LY, ... Ogawa S. "Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms." Nature Genetics (2013) 45(10):1232-1237. — 昆彩奈（现任本研究室助教）第一作者：首次系统揭示髓系肿瘤中黏连蛋白复合体的反复突变，是你 cohesin 方向的源头文献

  3. Ochi Y, Kon A, ... Ogawa S. "Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes." Cancer Discovery (2020) 10(6):836-853. — 越智阳太郎（现任本研究室助教）第一作者：用小鼠模型证明 Cohesin-RUNX1 联合缺陷协同扰乱染色质三维结构导致 MDS，机制深入，是你已研读过的关键论文

  4. Yoshida K, Toki T, ... Kon A, ... Ogawa S. "The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders." Nature Genetics (2013) 45(11):1293-1299. — ML-DS/唐氏综合征相关髓系疾病的体细胞突变全貌，与你的 ML-DS/AMKL 知识背景直接衔接

  5. Yokoyama A, Kakiuchi N, ... Ogawa S. "Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers." Nature (2019) 565(7739):312-317. — "正常组织中的克隆扩张"开山之作：揭示正常食管上皮随年龄被携带癌驱动突变的克隆重塑，颠覆"癌驱动突变=癌"的直觉

  6. Kakiuchi N, Yoshida K, ... Ogawa S. "Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis." Nature (2020) 577(7789):260-265. — 垣内伸之第一作者：发现溃疡性结肠炎炎症上皮中汇聚于 NFKBIZ 通路的突变，揭示慢性炎症下的克隆选择

  7. Yoshizato T, Dumitriu B, ... Kon A, ... Ogawa S. "Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia." New England Journal of Medicine (2015) 373(1):35-47. — 在再生障碍性贫血中发现克隆性造血，改写了该病的认识，临床影响巨大

  8. Kataoka K, Shiraishi Y, ... Ogawa S. "Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers." Nature (2016) 534(7607). — 发现多种癌症通过 PD-L1 基因 3′-UTR 结构断裂实现免疫逃逸的全新机制，连接癌症基因组学与肿瘤免疫

  9. Kataoka K, Nagata Y, ... Ogawa S. "Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma." Nature Genetics (2015) 47(11):1304-15. — 300+ 例 ATL 大规模基因组解析，鉴定多个治疗靶点，是教授获奖的代表性工作之一

  10. Saiki R, Momozawa Y, ... Ogawa S. "Combined landscape of single-nucleotide variants and copy number alterations in clonal hematopoiesis." Nature Medicine (2021) 27(7):1239-1249. — 整合 SNV 与 CNA，给出克隆性造血的完整图谱及其对血液肿瘤、心血管疾病的影响，方法学上是数据整合的范例

扩展阅读 ​

  1. Kakiuchi N, Ogawa S. "Clonal expansion in non-cancer tissues." Nature Reviews Cancer (2021) 21(4):239-256. — 该方向的权威综述，是理解研究室"克隆演化"主线的最佳入门起点（强烈建议首读）

  2. Ogawa S. "Genetics of MDS." Blood (2019) 133(10):1049-1059. — 教授亲笔的 MDS 遗传学综述，系统梳理研究室造血肿瘤方向的整体框架

  3. Nannya Y, ... Ogawa S. "A robust algorithm for copy number detection using high-density oligonucleotide single nucleotide polymorphism genotyping arrays." Cancer Research (2005) 65(14):6071-6079. — CNAG 软件的原始论文，被引超 600 次。如果你走数据分析路线，这是理解研究室计算工具的核心文献

  4. Sato Y, Yoshizato T, ... Kon A, ... Ogawa S. "Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma." Nature Genetics (2013) 45(8):860-867. — 透明细胞肾癌的整合分子解析，实体瘤基因组学的代表作

  5. Fujii Y, Sato Y, ... Ogawa S. "Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma." Cancer Cell (2021) 39(6):793-809. — 上尿路尿路上皮癌的分子分型与诊断，展示从基因组到临床诊断的转化

  6. Sato Y, Maekawa S, ... Kon A, ... Ogawa S. "Recurrent somatic mutations underlie corticotropin-independent Cushing's syndrome." Science (2014) 344(6186):917-920. — 库欣综合征的反复体细胞突变，展示研究室在内分泌肿瘤上的功力

  7. Suzuki H, Aoki K, ... Kon A, ... Ogawa S. "Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas." Nature Genetics (2015) 47(5):458-68. — 胶质瘤的突变全景与克隆结构，脑肿瘤方向的代表作

  8. Sanada M, ... Ogawa S. "Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms." Nature (2009) 460(7257):904-8. — 经典论文：发现 C-CBL 突变在髓系肿瘤中的功能获得性作用

备注 ​

需要储备的基础知识 ​

  • 癌症基因组学基础：体细胞突变 vs 生殖系突变、驱动突变（driver）与乘客突变（passenger）、克隆演化（clonal evolution）、肿瘤异质性、克隆选择——这是进入本研究室最核心的知识框架
  • 造血系统肿瘤：MDS、AML、MPN、ATL、再生障碍性贫血的临床特点与 WHO 分类
  • 克隆性造血（CHIP / CH）：DNMT3A/TET2/ASXL1 等高频驱动基因、随年龄增长的发生率、与血液肿瘤及心血管疾病的关联——这是研究室最热门的方向
  • 剪接体（spliceosome）生物学：SF3B1/SRSF2/U2AF1/ZRSR2 突变及其对 mRNA 剪接的影响
  • 黏连蛋白复合体（cohesin）：STAG2/RAD21/SMC1A/SMC3，染色质环挤出（loop extrusion）、TAD、三维基因组结构（与你已有的 cohesin/PRC2 背景直接衔接）
  • 肿瘤免疫与免疫逃逸：PD-1/PD-L1 通路、结构变异导致的免疫检查点异常表达
  • 多步致癌与正常组织克隆扩张：癌驱动突变在正常/炎症组织中的累积

需要了解的技术方法 ​

  • 全外显子组/全基因组测序（WES/WGS）及变异检测（variant calling）
  • 拷贝数分析（copy number analysis）：SNP 阵列、CNAG/CNACS、UPD 检测
  • 高灵敏度基因分型：用于检测低频克隆性造血克隆（结合单细胞）
  • 单细胞测序：scRNA-seq、单细胞多组学（single-cell multi-omics）
  • 克隆结构重建（clonal architecture reconstruction）与系统发育分析
  • 生物信息学与统计基因组学：R / Python 编程能力是本研究室数据方向的硬通货
  • 条件性基因敲除/敲入小鼠模型（Cre-loxP）：用于功能验证（如 Cohesin-RUNX1 模型）
  • ChIP-seq / ATAC-seq / Hi-C：表观基因组与三维基因组分析
  • 超级计算机大规模数据处理流程

联系教授的注意事项 ​

  • 联系邮箱为 kyototumorpatho-labo@umin.ac.jp；招募页面明确欢迎有意者先来研究室见学（lab visit），可邮件或电话预约
  • 招募页面写明欢迎"对大规模数据解析有兴趣的人"——这正是你的兴趣方向，联系时应重点突出你的数据分析能力、编程基础（R/Python）与对计算肿瘤学的兴趣
  • 寄语强调"无论临床经验或经历"，欢迎多样化背景——对临床经验有限但有计算/数据热情的申请者很友好
  • 研究室国际化程度高，有多位中国研究者，对留学生持开放态度
  • 关键连接点（务必在套磁信中点明）：昆彩奈（Ayana Kon）与越智阳太郎（Yotaro Ochi）——即你研读过的 cohesin 方向核心论文（Nat Genet 2013、Cancer Discov 2020）的第一作者——都是本研究室现任成员；你的 cohesin/PRC2 与 ML-DS 知识背景正好对应研究室的工作，这是极强的申请叙事
  • 若走数据分析路线，建议从 CNAG 软件论文（Cancer Res 2005）与克隆性造血综述（Nat Rev Cancer 2021）入手展示你对研究室计算工作的理解
  • 出愿（报考）信息请参考京都大学大学院医学研究科官网
  • 教授为 WPI-ASHBi 成员，研究经费充足，与 RIKEN 等多家机构有长期合作

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